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bob鲍勃体育:【卒中与神经疾病】帕金森病冻结步态中西医诊治专家共识(2021)

来源:bob256体育 作者:bob鲍勃体育 日期:2022-10-01 10:40:40

  原标题:【卒中与神经疾病】帕金森病冻结步态中西医诊治专家共识(2021)

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  帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一种慢性神经系统退行性疾病,其主要临床特征为静止性震颤、肌强直和运动迟缓等。中晚期PD常出现姿势不稳和步态异常(Postural instability and gait disorder,PIGD),其中姿势不稳主要表现为躯干倾斜、脊柱变形和身体稳定性异常;步态异常主要包括慌张步态、冻结步态(Freezing of gait,FOG)和其他表现形式如步幅变化、跨步长度减小、行走节律变化、双重任务执行功能障碍等。目前认为FOG的出现是帕金森病进入中晚期阶段的标志,可导致患者频繁发生跌倒、受伤乃至严重骨折,是加重疾病负担、严重威胁患者生活质量的原因之一。

  近年来,随着药物研发、神经调控技术、体育锻炼方案以及可穿戴设备临床应用的不断完善,这些治疗手段在FOG诊疗中也发挥了积极作用并各有优势,但尚未形成统一共识。为了提高FOG诊疗水平,充分发挥药物、非药物治疗及其相互结合疗法的优势,更好地指导我国PD的临床实践,特组织国内从事PD和运动医学研究的专家,在以往中国PD治疗指南基础上综合近年来FOG药物治疗、中医疗法、体育锻炼、辅助可穿戴设备临床应用最新循证医学证据,结合专家临床经验,充分考虑疗效、风险及经济等多方面因素,经过多次讨论,反复凝练形成此专家共识。

  2010年华盛顿特区研讨会将冻结步态(Freezing of gait,FOG)定义为“企图行走时或前进过程中步伐短暂、突然中止或明显减少”。常见分型如下:

  根据对多巴胺能药物治疗反应可将其分为三型,即(1)多巴胺反应型:关期为主的冻结,因中枢神经系统多巴胺能神经元丢失所致,对多巴胺能药物治疗反应较好,该型最常见;(2)多巴胺诱导型:开期为主的冻结与药物诱导相关,多巴胺能药物治疗效果差;(3)多巴胺抵抗型:开期与关期均会出现冻结步态,由非多巴胺能的脑部组织损伤所致,非多巴胺能药物治疗可能有效。

  根据冻结步态临床特点可将其分为三型,即(1)原地颤抖型:克服步行阻滞而出现双侧腿部(膝关节)交替颤抖;(2)小步伐拖足行进型;(3)完全运动不能型:肢体及躯干不能移动,此项较为少见,但最为人所知。原地颤抖型和小步伐拖足行进型在“开”和“关”期均常见,但运动不能型仅见于“关”期。

  在中医临床实践中PD冻结步态的病机属于“本虚标实”的范畴,肝肾气血亏虚是发病之本,毒聚络阻为发病之标。其中毒聚络阻为PD患者冻结步态发生发展的关键。“毒”又分为两部分:内风、痰浊、瘀血、火热久积成“毒”,药物蓄积成“毒”,邪毒阻滞经脉,导致肢体震颤加剧、肾阴精不足、骨髓不充,加之药毒损伤脾胃,水液失运,痰浊内生,阻滞脉络,筋脉失养,而致肢体僵硬强直加重。

  (1)主症:头部或肢体震颤日久,腰膝酸软,“开”和“关”期下肢震颤;(2)次症:形体消瘦,头晕耳鸣,善忘,失眠多梦,口干咽燥,遗精或遗尿,妇女月经不调;舌质暗红,苔少,脉细弦或细数。

  (1)主症:面色皓白,神疲懒言,表情淡漠,开步困难,拖步曳行;(2)次症:头昏眼花,气短乏力,心悸健忘,纳呆;舌体胖大,舌质淡红,苔薄白滑或白腻,脉细无力或者沉细。

  (1)主症:头部振摇或肢体震颤日久,胸胁胀满疼痛,肢体拘挛疼痛,拖步曳行甚至完全运动不能;(2)次症:喜叹息,口唇色暗,面色黑暗,肌肤甲错,肢体局部有刺痛,痛有定处,口淡不渴,便秘;舌质暗淡,苔厚腻。

  帕金森病患者FOG的诊断目前尚无统一的诊断标准,主要依据其临床特征:(1)脚或趾尖不离开地面或只是擦过地面前行;(2)双侧小腿交替颤抖,频率在3-8Hz;(3)FOG时步速加快或步行节奏增加,同时步长减少;(4)冻结发生时主观感觉为脚被“粘”在地板上;(5)患者行走过程中出现视觉障碍物,或前方地面形式改变,或在狭窄或拥挤的区域行走以及行走过程中被突然地推拉或受到惊吓等情况都会诱发步态冻结;(6)FOG常可通过多种提示缓解;(7)FOG可以不对称,主要影响一只脚,或向某一方向转弯时更容易出现。

  ①PIGD量表:评估内容为姿势稳定和步态,参考新版世界运动障碍学会帕金森病综合评量表(Movement disorder society-sponsored revision unified Parkinson’s disease rating scale,MDS-UPDRS)第三部分,无需额外评估。用于步态/稳定性障碍,以确定类型,评估方法严格;②简易平衡评定系统测试(Mini-Balance evaluation systems test,mini-BESTest):主要针对步态和姿势稳定性进行评估;③动态步态指数和功能性步态评价:验证评估步态动态平衡的量表;④冻结步态问卷(Freezing of gait questionnaire,FOG-Q):有效且量化描述冻结和步态障碍的监测工具;⑤6min步行试验和10m步行测试:针对步行速度测量简单且耗时短;⑥功能性前伸试验:步态稳定程度检测快速且简单;⑦计时起立-步行测验(Timed up and go test,TUGT):起立、步行、转向稳定性的评估,是评估PD的代表性工具;⑧后拉试验(Pull test,PT):UPDRS-姿势稳定性评价的重要指标,但检查者的操作对结果有一定影响;⑨辅助可穿戴设备评估参数:辅助可穿戴设备能够从电子传感器客观数据上记录FOG患者的姿势步态运动参数,通过电脑软件的分析得出患者FOG的特点,预测患者跌倒风险。

  推荐意见:目前尚无一种评估手段可以满足所有临床目的来评估FOG,通常根据患者具体情况选择并结合使用上述评估量表、调查问卷和/或临床测试,综合判定姿势不稳、平衡和步态。

  左旋多巴是帕金森病FOG治疗的首选药物。左旋多巴可以减少关期和FOG的严重程度。但是在某些患者中由于改善FOG的“阈值”高于改善其他运动体征的阈值,因此增加左旋多巴剂量可能是有效的。但是有部分患者对左旋多巴存在抵抗,甚至可能恶化步态的稳定性。

  连续空肠内持续灌注LCIG,可保持血浆左旋多巴水平的稳定。多项研究显示该方法可使步态障碍(冻结、慌张步态、姿势不稳)得到稳定改善,2年随访显示其对FOG的改善有长期疗效。

  与单独使用左旋多巴相比,阿扑吗啡(舌下)和普拉克索的添加治疗对步速有益。罗替高汀经皮贴片可改善步态的所有方面包括直行、步态起始和转身。但值得注意的是,也有研究提示多巴胺受体激动剂增加了FOG的风险,因此医生在给有FOG的PD患者使用此类药物时应谨慎评估。

  司来吉兰与降低发生FOG的风险有关。雷沙吉兰可显著改善UPDRS-PIGD和UPDRS-FOG评分。添加治疗的PD患者在治疗1、2和3个月后冻结步态均有改善。对左旋多巴无反应的难治性FOG,服用1mg的雷沙吉兰长期治疗后有可能减少FOG次数和持续时间。

  哌醋甲酯同时影响多巴胺能和去甲肾上腺素系统,有研究发现其可改善丘脑底核深部脑刺激(Subthalamic nucleus-deep brain stimulation,STN-DBS)术后PD患者的左旋多巴抵抗型FOG,因此接受STN-DBS术后仍有FOG的PD患者可以尝试1mg·kg-1·d-1剂量的哌醋甲酯。

  屈昔多巴是去甲肾上腺素的前体物质,在日本已被批准用于FOG的治疗。单用屈昔多巴剂量逐渐增加至600-900mg/d,FOG可能得到改善。屈昔多巴/恩他卡朋联合使用可以减轻左旋多巴抵抗型FOG。

  有研究发现口服金刚烷胺后PD患者的FOG主观症状在数月内得到短期改善,静脉用药可能对FOG有效,但是结果并不一致。

  推荐意见:雷沙吉兰可作为FOG的辅助治疗(A2级证据)。接受STN深部脑刺激(Deep brain stimulation,DBS)但仍有FOG的PD患者可以尝试1mg·kg-1·d-1的哌醋甲酯(A2级证据)。左旋多巴是治疗帕金森病FOG的首选药物(B级证据)。罗替高汀经皮贴片治疗可显著改善FOG(B级证据)。SSRIs(帕罗西汀或艾斯西酞普兰)或SNRIs(度洛西汀)显著改善FOG(B级证据)。加兰他敏治疗有效改善FOG(B级证据),屈昔多巴加恩他卡朋被证明能有效改善FOG(B级证据),但单用屈昔多巴是否能改善FOG证据不一致(C级证据)。LCIG、司来吉兰、伊曲茶碱治疗FOG有效(C级证据);多巴胺受体激动剂增加了FOG的风险(D级证据),医生在给有FOG的PD患者处方多巴胺受体激动剂时应谨慎。未发现乙酰胆碱酯酶抑制剂利卡巴拉汀治疗后FOG的改善(A2级证据),缺乏强有力的证据表明口服金刚烷胺可以改善FOG(C级证据)。

  深部脑刺激(Deep brain stimulation,DBS)疗法手术靶点可以选择丘脑底核(Subthalamic nucleus,STN)、苍白球内侧部(Globus pallidus internus,GPi)、脚桥核(Pedunculopontine nucleus,PPN)、丘脑腹中间核(Ventrointermediate nucleus,Vim)等,其中STN,GPi和PPN靶点对PIGD的治疗效果较好。值得注意的是,目前研究表明约1/3的PIGD患者无法从DBS治疗中获益。GPi靶点主要针对改善多巴胺反应型步态障碍。STN-DBS则主要针对中晚期的关期步态障碍。然而,GPi和STN-DBS在治疗的长期效果尚存在争议,或可改善远期加速步态、平衡障碍,或可恶化症状,这可能与其对多巴胺药物的反应性有关。一项meta分析表明GPi-DBS联合左旋多巴可能比单用STN-DBS效果更好。

  STN-DBS治疗PD应用传统高频刺激一般可以较好改善僵硬、震颤等运动症状,而对于冻结步态效果较差。60Hz低频刺激对PD患者的步态效果有短暂获益,但术前震颤为主型的患者,获益可能不大。从130Hz调整到60Hz后冻结步态、语言、吞咽明显改善,而对震颤的控制则有所下降。可尝试交叉电脉冲或变频刺激。通过变频刺激模式,选用高频、低频交替刺激,可较好地控制PD的冻结步态等症状。有研究证实交叉电脉冲方式可以改善步态障碍。当单极和双负等常规程控模式不能对FOG取得良好疗效时可考虑使用交叉电脉冲方式。该方式可以在单侧同时选择2个刺激点,不同刺激点可以采用不同的程控参数(脉宽和电压),在提高疗效的同时有利于减少不良反应。针对FOG,大多选用1个背侧点控制肌强直、震颤等症状,选1个腹侧点来改善FOG。最近的一项meta分析表明低频(<80Hz)PPN-DBS对冻结和跌倒有好处,但最佳较小频率范围尚不确定。似乎双侧PPN-DBS优于单侧PPN-DBS。

  推荐意见:STN-DBS改善多巴胺反应型和多巴胺诱导型FOG(C级推荐),PPN-DBS结论不一(C级推荐);GPi-DBS仍需进一步研究;STN-DBS对多巴胺抵抗型FOG无改善(C级推荐)。

  SCS在治疗姿势不稳中的侧弯(Pisa syndrome)应用较广,但其对各型FOG的治疗仍处于探索阶段。目前以胸段和低颈段脊髓作为刺激区域,但其最佳刺激部位、刺激频率和手术适应证仍需进一步研究。

  经辅助运动区(Supplementary motor area,SMA)的高频rTMS可作为减轻PD患者FOG的附加疗法,可改善包括FOG-Q评分、MDS-UPDRS III评分和多个步态变量,但对步幅、步行速度、双支撑时间百分比和坐姿站立时间无明显疗效。低频rTMS长期有效,但高频rTMS只是短暂有效。

  不同类型的辅助可穿戴设备通过光、声、电刺激等给患者提示作用(视觉如激光拐杖、听觉如节拍器和触觉)进而对FOG进行调控。有研究显示辅助可穿戴设备的视觉与听觉提示作用可以保持或改善患者的步态参数,对防止FOG事件发生起到稳定作用。触觉提示功能对减少开期和关期FOG的发生均有明显改善。此外,利用辅助可穿戴设备进行长期提示训练对降低FOG的严重程度可产生积极作用,表明永久性提示装置和持续的提示训练是FOG进行全面管理的有效辅助手段。

  PD姿势不稳与步态障碍的康复治疗的基本康复训练方法包括松弛训练、关节活动范围训练、移动-姿势训练、平衡训练、步态训练、呼吸功能训练、日常生活功能训练等方式;在家中坚持进行有规则的维持训练如面肌体操、头颈部体操、肩部体操、躯干体操、上肢体操、手指体操、下肢体操、步伐体操、床上体操及呼吸体操等对学习补偿技能、克服少动及症状波动、延缓疾病进展是有益的。

  推荐意见:rTMS改善多巴胺反应型和多巴胺诱导型FOG(C级推荐),SCS对各型FOG是否有效仍需探索;辅助可穿戴设备改善多巴胺反应型和多巴胺诱导型FOG(B级推荐),对多巴胺抵抗型FOG可能有效(C级推荐);康复治疗改善多巴胺反应型和多巴胺诱导型FOG(D级推荐),对多巴胺抵抗型FOG可能有效(D级推荐)。

  在滋补肝肾、通络解毒的思路上辨证施治可以缓解FOG的症状。迄今,关于PD冻结步态的中医治疗仍缺乏大样本高质量的临床证据,故其中医治疗思路均基于中医理论及临床经验,推荐策略以中医经典方剂为参照。

  推荐治法:补益肝肾,熄风通络。(1)基本方药:大定风珠合地黄饮子;(2)对症加减:“开”或者“关”期下肢震颤配以全蝎、蜈蚣、僵蚕等虫类药物熄风止痉、解毒通络;(3)针灸治疗。①体针:三阴交、复溜、太溪、肝俞、肾俞;②耳针:皮质下、交感、心、肝、肾;③艾灸:三阴交、气海、关元、肝俞、肾俞。

  推荐治法:益气扶正,养血熄风。(1)基本方药:归脾汤合天麻钩藤饮;(2)对症加减:开步困难重用党参、黄芪、川芎、路路通以补充元气以通络,拖步曳行配以熟地、丹参、黄精、伸筋草、木瓜;(3)针灸治疗。①体针:足三里、血海、三阴交、肝俞、肾俞;②耳针:皮质下、交感、胃、肝、肾;③艾灸:足三里、血海、三阴交、肝俞、肾俞。

  推荐治法:豁痰祛瘀,调护脾胃。(1)基本方药:温胆汤合人参养荣汤;(2)对症加减:行走拖曳伴有情志不舒或便秘加用小陷胸汤豁痰开窍,开步完全冻结甚至完全运动不能可重用黄芪补气,并予陈皮、佛手以防滋腻碍胃,同时加用全蝎、蜈蚣打粉冲服加强搜风剔络之功效;(3)针灸治疗。①体针:百汇、四神聪、凤池、丰隆、中脘、阴陵泉、阳陵泉;②耳针:皮质下、交感、胃、心、脾、三焦;③艾灸:中脘、阴陵泉、阳陵泉、肝俞、肾俞。

  太极是中国一种独特的传统武术,其形式和现代有氧锻炼颇为相似。在习练太极拳的过程中身体运动和深度腹式运动相协调,尤其是其特征性对角线运动,对PD患者力量、平衡能力、四肢协调和控制能力和步态移动能力有益。此外,太极柔力球、五禽戏和八段锦也是中国传统养生功法,习练时使人体肌肉和关节舒展,重心交替移动,可很好地调节运动能力、改善平衡和协调,其是否能有效改善PD患者的姿势—步态障碍,尚需进一步研究。

  推荐意见:临床实践中可以尝试应用中药辨证施治各类型FOG(D级推荐);传统功法有助于改善多巴胺反应型和多巴胺诱导型FOG(D级推荐),对多巴胺抵抗型FOG可能有效(D级推荐)。

  中医整体观念和辨证论治的理念正是对西医治疗不足的有效补充。FOG会随着PD病程进展加重,尤其是当在未给予多巴胺能药物治疗时。大量研究结果发现予以抗PD药物如左旋多巴、单胺氧化酶B抑制剂等可以有效减少FOG风险。从中医学角度考虑,PD患者长期服用左旋多巴制剂等药物缓解症状,且用量逐渐增加,药毒蓄积,直中脾胃,再者PD慢性起病,老年尤多,素体脾胃虚弱,二者兼具,更伤脾胃。脾胃虚弱,无以化生气血助肝藏血,无以运化水液以资肝阴,阴血不生,肝血不足失藏,且精微无以充养先天,使肝肾更亏,筋脉失养,而致肢体震颤加剧。此外,肾主骨,肾阴精不足,骨髓不充,加之药毒损伤脾胃,水液失运,痰浊内生,阻滞脉络,筋脉失养,而致步态冻结拖曳。中西医治疗的有效结合一方面增强患者自身对于运动并发症的抵抗能力,从而减轻FOG的症状;另一方面发挥中药对西药“增效减毒”的作用,通过增强西药疗效,延长开期,减少西药用量,从而预防步态障碍的发生,同时配合适当的运动疗法亦可以显著减轻患者FOG的临床症状。因此,中西医结合治疗可通过“标本兼治、防治并举”的优势互补达到对PD患者步态障碍的有效防治,提高患者生活质量。

  不同FOG患者对治疗的反应不同,应依据FOG的分类,给予患者综合的结合药物(中药、西药)和非药物治疗方案。本专家共识基于当前的证据给出了相应的治疗建议,然而针对FOG治疗的临床研究证据级别较低,临床医生需要结合自己的经验,密切观察患者的反应,实施个体化的治疗,以期达到更为理想的治疗效果。将来需要针对不同类型的FOG开展临床研究,寻找新的治疗方法。

  推荐级别标准:A1级=荟萃分析,至少包含一些证据水平为A2的试验,试验结果具有一致性;A2=质量良好的随机比较临床试验(随机双盲对照试验),规模和一致性不足;B=规模不足的中等(弱)质量随机临床试验试验或其他比较性试验(非随机试验、队列研究、患者对照研究);C=非比较试验;D=专家意见。

  曹学兵(华中科技大学同济医学院附属协和医院)、刘振国(上海交通大学附属新华医院)、唐北沙(中南大学湘雅医学院附属湘雅医院)、叶青(上海中医药大学附属龙华医院)、郭纪锋(中南大学湘雅医院)、孙圣刚(华中科技大学同济医学院附属协和医院)、刘卫国(南京医科大学附属脑科医院)、袁灿兴(上海中医药大学附属龙华医院)、冯涛(首都医科大学附属北京天坛医院)、王坚(复旦大学附属华山医院)、苏闻(卫生部北京医院)、王刚(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、张建国(首都医科大学附属北京天坛医院)、陈玲(广州中山大学附属第一医院)、朱红灿(郑州大学附属第一医院)、薛峥(华中科技大学同济医学院附属同济医院)、张振涛(武汉大学人民医院);罗蔚锋(苏州大学附属第二医院)、叶钦勇(福建医科大学附属协和医院)、吕文(浙江大学医学院附属邵逸夫医院)、叶民(南京医科大学附属明基医院)、吴军(北京大学深圳医院)、王普清(湖北医药学院附属襄阳市第一人民医院)、孙强(湖北医药学院附属太和医院)、田作军(广州医科大学附属第一医院)、干静(上海交通大学医学院附属新华医院)、龚道恺(荆州市中心医院)、周敬华(宜昌市中心人民医院)、李庭毅(孝感市中心医院)、汤立许(武汉体育学院)、庄洁(上海体育学院)

  致谢:王嘉玲、张晓倩、谭暘、曾玮琪、杨晓梅、杨小曼、伍怡、程驰(华中科技大学同济医学院附属协和医院神经内科)

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